A pausa do meio-dia…

Olá Pessoal

Tenho andado cheio de trabalho e com pouco tempo para escrever nas minhas notas diárias. Tenho feito enormes progressos nos meus estudos e por isso ando muito pouco virado para a escrita e para a leitura. Tenho lentamente preparado o próximo podcast e tenho mais um artigo bem interessante na “calha” para o seguinte - alias sera o do “xixi” na vacina.

Hoje queria somente salientar uma série de artigos publicados este mês que achei interessantes dar uma olhada:

Combined Natural Killer T cell Based Immunotherapy Eradicates Established Tumor in Mice Teng et al 2007 Cancer Res 67: 7495 - Onde se usa num sistema experimental de rejeição tumoral um ligando de CD1d - {alpha}-galactosylceramida implicado na estimulação das células NKT. Este composto demonstra ser bastante eficaz na indução de apoptose nas células tumorais e activação de células dendriticas.

In vivo persistence of Codominant Human CD8+ T cell clonotypes is not limited by replicative Senescence or Functional Alteration. Derre et al 2007 J. Immunology 179: 2368.
Neste artigo os autores realizam um estudo longitudinal (6 anos) sobre uma série de clones T CD8 especificos do antigénio tumoral NY-ESO-1 num paciente com melanoma. O artigo demonstra a dinâmica dos clonotipos e as suas caracteristicas funcionais.

Human CD4+ CD25+ regulatory T cells: proteome analysis identifies galectin-10 as a novel marker essential for their anergy and supressive function. Kubach et al 2007 Blood 110: 1550. Mais uma galectina que se junta a outras com efeitos imunosupressores. No entanto surge com uma especialidade das células T reguladoras que a produzem.

Tumor Infiltrating {gamma}{delta} T cells supress T and dendritic cell function via mechanisms controlled by a unique Toll-like receptor signaling pathway. Peng et al 2007 Immunity 27:334. Os autores demonstram que células gamma delta presentes nos infiltrados linfocitários de cancro da mama apresentam actividade imunosupressora sobre células T naïves e efectoras e tb sobre células dendriticas. Interessante que esta actividade supressora é possivel de ser revertida por ligandos de TLR8 (oligonucleotideos poly-G3) in vivo e in vitro.

Rapid CD8+ T cell repertoire focusing and selection of high-affinity clones into memory following primary infection with a persistent human virus: human cytomegalovirus Day et al 2007 J. Immunology 179: 3203. O titulo diz tudo.

CD8+ T cell activation is governed by TCR-peptide/MHC affinity, not dissociation rate. Tian et al 2007 J. Immunology 179: 2952.

Antigen Transmission by replicating antigen-bearing dendritic cells. Diao et al 2007 J. Immunology 179: 2713. As células dendriticas mesmo dividindo-se muito lentamente transmitem os antigénios que capturaram nos tecidos que patrulham para as sua prole durante o processo inflamatório.

Localized hyperthermia combined with intratumoral dendritic cells induces systemic antitumor immunity. Mukhopadhaya et al 2007 Cancer Res 67: 7798. É engraçado como a hipertermia esta sempre a reaparecer na literatura… este artigo mosta os efeitos benéficos quando associado com apresentação de antigénios e sobretudo via as famosas heat shock proteins.

Toca a ler meus malandros.

Pedro

Olá Malta

Finalmente consegui encontrar um servidor que alberga-se o meu podcast “Journal Club Imunoterapia Tumoral”. Encontrei em podOmatic. Simples e gratuito. Poderei evoluir para mais tráfico e espaço de arquivo se tal for necessário. Para tal terei de ter patrocínios, pois pode-se tornar bem cara a aventura. Já o é, pois para ter uma boa qualidade audio é preciso investir. E no mundo audio, a qualidade paga-se bem caro…

Pois estou muito contente desta vertente audio que o projecto começa a desenvolver. O podcast é focalizado na apresentação de artigos científicos na área da imunologia tumoral em formato “Journal Club”. Para quem não sabe… o pessoal científico passa muito tempo a ler. E de tempos a tempos reune-se em retiro e discutem entre eles artigos relevantes/ interessantes. O artigo é apresentado por alguêm, de forma promenorizada e toda a gente dá a sua opinião, sobretudo tenta-se que haja uma discussão viva e novas ideias surjam. O podcast que decidi crear parte deste princípio. Apresentar artigos que eu acho interessantes na área da imunologia tumoral (o meu domínio de especialização).

Dêem uma olhada, subscrevam e espero que gostem. Ainda tenho que amelhorar alguns pontos do podcast ao nível da sua produção… mas isto da produção audio é algo de novo para mim.

Um abraço e até breve.

Pedro

Olá

Quantas vezes nos deparamos com artigos publicados em grandes jornais, ou mesmo outros jornais de menor “impact factor” para os quais após uma leitura aprofundada constatamos que há qualquer que não está lá muito correcta - os resultados não estão bem descritos, informação omissa, conclusões exageradas ou não fundamentadas, contradições, etc etc… e perguntamo-nos será que os “reviewers” leram o artigo com devida atenção, ou esses mesmo “reviewers” são amigos dos autores deixando os artigos passar sem problemas de maior.

Eu já deparei com artigos que passaram em apenas 1 mês de revisão (entre a data de recepção e aceitação) e que eu não acreditei em nada do que estava descrito. Felizmente artigos como esses, vão directamente para o caixote do lixo e nunca (espero eu) terão impacto no desenvolvimento do conhecimento.

Na verdade, oque chateia é como certa informação passa e outra não. A diferença reside em quem revê os artigos que submetemos. Quando revi um artigo, eu considerei esse convite como uma responsabilidade - a de avaliar se tudo aquilo que aprendi como sendo ciência se encontrava do artigo submetido: resultados sólidos, devidamente descritos e documentados, conclusões fundamentadas em factos apresentados ou publicados. Tentei aplicar na revisão do artigo os mesmos critérios que espero outros “reviewers” terão para os meus artigos e para todos os outros. Ou seja aplicação não subjectiva dos valores científicos em que acreditamos quando realizamos o nosso trabalho… uma critério de conduta que nos permite acreditar no trabalho publicado dos outros.

A nossa moral e motivação fica no entanto abalada de cada vez que vemos obstrusões, subjectividades aparentes e incorrecções publicadas em famosos jornais da especialidade. O crédito no “peer-reviewing” já teve melhores dias, devo dizer… Há um excelente artigo escrito por Benedita Rocha sobre este assunto à uns anos atrás.

Alias para comprovar oque digo, deparei à dias, tal como muitos dos imunologistas deste planeta, que o famoso Simon Sakaguchi, um dos “big shots” da células T reguladoras, publicou um artigo no bem reconhecido jornal Immunity um artigo onde se descreve um novo marcador de superfície das células T CD4+ reguladoras no ratinho (receptor folato 4 - FR4). O problema deste artigo, é que os autores tentam demonstrar que este marcador permite a distinção entre células T CD4+ CD25- (células em repouso, ou naives), células T CD4+ CD25+ activadas (não T reguladoras) e células T reguladoras CD4+ CD25+ FoxP3+. E quando se começa a olhar para os dados fornecidos, é díficil de acreditar nas conclusões que os autores tiram… sobretudo, é patente uma enorme falta de rigor, critérios arbitrarios, exageros notórios e mesmo manipulação óptica dos dados para que o leitor seja subjectivamente orientado para a mensagem que os autores pretendem transmitir dos mesmos. Devo dizer, que só de régua e esquadro se vê as subtilidades escondidas e eu não fico convencido. Alias eu quase abandonei o artigo logo na segunda figura, mas estoicamente continuei. Chega-se a descobrir numas das figuras um dos “dot-plots” de uma análise, são cópia exacta de outro ao lado (supostamente uma experiência independente), pixel-per-pixel. Depois as conclusões tiradas são feitas sem comparações que nos permitam referir se este marcador é verdadeiramente melhor doque outros já publicados como por exemplo CTLA-4 ou GITR (conhecidos por serem sobre-expressos constitutivamente pelas células T reguladoras). As descritas correlações entre FoxP3 e FR4, são ilusórias e basta ter um pouco de experiência em FACS para não acreditar em muito doque é dito e descrito, sendo que, em todas as experiências apresentadas o aspecto dos dot-plots para o mesmo tipo de células e experiências variar como o cata-vento … No final do artigo, pensa-se: Uhmmm, muito trabalhinho, mas eu torso o nariz.

Bom, oque é que eu quero transmitir com tanta ladainha… como é que os reviewers deixam passar tanta coisa dúbia? Será que eles leram o texto e avaliaram as resultados convenientemente? Como é que um jornal como o Immunity, com um “impact factor” de 20 e muitos, permite que tanta informação deficiente passe despercebida? Eu tenho uma explicação evidente… o nome do Sr. S. Sakaguchi. E não é preciso dizer mais nada…

Se tiverem paciência e estómago para digerir 10 páginas de texto denso e uma mesma quantidade de figuras cheias de legendas fica aqui o endereço no Pubmed. Já agora digam oque o pensam sobre o assunto. Eu vou ver se preparo um podcast sobre o artigo que bem merece a antologia (pela negativa). Como eu li não sei a onde recentemente, a verdadeira vida de um artigo começa ou acaba no dia em que é publicado. Os que sobrevivem são aqueles que tem o verdadeiro valor, e serão perpétuos na memória… os outros ganharão pó na estante.

Um abraço amigo.

Pedro

Com esta é que eu não contava… o ácido úrico pode impedir a modificação molecular de elementos cruciais para a resposta funcional dos linfócitos T CD8+.

Num artigo recentemente publicado na revista Nature Medicine, um grupo americano demonstra que “myeloid-derived suppressor cells” ou MDSCs (que não são mais do que células imaturas incluindo por exemplo precursores de macrófagos, granulócitos, células dendríticas e células mieloides em estados iniciais de diferenciação e identifiáveis pela presença na sua superfície de Gr-1 e CD11b) impedem a actividade funcional de linfócitos T CD8. Ainda mais interessante, é que a co-cultura embora não afecte a expressão a superficie do marcador CD8, ou do TCR (receptor T), reduz consideravelmente a interacção do ligando correspondente ao TCR - a molécula de MHC (complexo major de histocompatibilidade).

É sabido que estas MDSCs produzem grandes quantidades de radicais de oxigénio. Vai desta, e os autores do artigo avaliam se inibidores específicos destes radicais conseguem dar a volta aos pobrezinhos linfócitos. De maneira bem convincente é demonstrado que radicais de peroxynitrito estão envolvidos no processo de inibição da capacidade funcional dos linfócitos. Uma simples co-cultura MDSC durante 5 horas com os linfócitos, induz a nitrificação da superfície do linfócito durante pelo menos 48h e incapazes de cumprirem a sua função. A nitrificação induz alterações em certos amino ácidos que alteram as ligações eléctricas e electroestáticas de uma macromolecula - como são os casos de CD8 e TCR. Como nota, os autores avaliam a quantidade de linfócitos T CD8 presentes nos gânglios linfáticos de pacientes com cancro da mama ou com tumores da cabeça/pescoço (”head and neck”) que apresentam nitrificação (um valor médio de 15 células/1000 CD3+ CD8+). Dadores nem doença apresentam valores bem mais inferiores (2/1000). Oque demonstra o impacto que este fenómeno porá ter no controlo imunológico destes tumores.

Felizmente há sempre um antagonista nesta peça dramática, e o nosso bem conhecido ácido úrico é capaz de alterar as regras do jogo e contrabalancar a actividade destes radicais recuperando a capacidade funcional dos linfócitos. Os autores mostram que ratinhos vacinados com células dendríticas apresentando um antigénio tumoral bem conhecido (p53) na presenca de ácido úrico, conseguem controlar o crescimento tumoral de um tumor pré-implantado no ratinho, oque não deixa de ser surpreendente.

Já ia-me esquecendo que células dendriticas maturadas com LPS (extracto bacteriano) conseguem reverter a acção destas forças de bloqueio que são as MDCs, oque sugere mais uma vez que os nossos amigos linfócitos quando patrulham o organismo a caça de células tumorais (entre outras células) precisam de se encontram num contexto micro-ambiental bastante preciso e sobretudo sem uma série de factores tumorais e imunológicos para bem funcionar. Se antes pensava-se que os radicais de oxigénio eram provenientes dos tumores, agora, estes diabos que também nos envelhecem, podem ter origem em camaradas do sistema imunológico que em vez de uma actitude positiva impedem o bom funcionamento da actividade funcional dos linfócitos.

Voilá…

Um abraço.

Pedro

Ola Malta

Hoje apetece-me insurgir contra a proliferação constante e em peso das figuras e tabelas suplementares nos artigos que lemos e que não são por vezes usados da melhor forma. Não há dúvidas que o formato digital e a capacidade de parquear uma grande quantidade de informação nos servidores dos editores dos jornais permite que os autores ultrapassem as linhas mestras que os os editores requerem para a formatação de um artigo - as famosas “author guide lines”. É certo que nos permite de mostrar mais detalhes sobre os dados apresentados e que de outra forma nunca poderiam ser publicados à moda antiga, onde o tamanho do artigo era limitado pelo papel. Agora já ninguém folheia o jornal na prateleira - glória ao link DOWNLOAD e venha ele o PDF. Eu não tenho nada contra, muito pelo contrário… só me chateia que agora, para além do artigo própriamente dito, poucos são os artigos de renome que não incluem algumas figuras e tabelas suplementares. Se assim é, em determinadas situações em que se apresentada “dados representativos de 3 experiencias” independentes, sobretudo quando os dados não apresentam desvio padrão ou os dots plots são pouco claros, que os autores publiquem as famosas 3 experiencias independentes. Se o serviço esta disponível vamos lá utiliza-lo para fortalecer a informação distribuida tornando-a bem mais credível. Oque acham?!

Um forte abraço…

Pedro

PS: se quiserem ver para acreditar, acabei de encontrar um artigo na edição de Julho do Jornal Nature Medicine:  9 figuras suplementares e pasme-se uma “discussão suplementar”.

Há uns meses atrás realizei uma viagem pela famosa companhia “low-cost” de cores laranja. E no livrinho da companhia que se encontra em todas a bolsas da cadeira onde nos sentamos estava descrita a elevada preocupação ecológica da companhia quanto à produção de CO2 pelos seus aviões. Faziam referência à juventude da frota como imagem de marca de uma empresa amiga do ambiente. Grande patetice.

Se realizarem uma pequena pesquisa bibliográfica sobre o impacto do tráfico aéreo na enriquecimento de CO2 na atmosfera e o crescente impacto da condensação na alta-atmosfera do escape das aeronaves, verão sem surpresas que todo este discurso pró-ecologista não passa de um golpe de rins publicitário que tem como objectivo colocar os clientes numa posição de conflito entre os estudos científicos e os interesses económicos. E como a confusão sobre um assunto leva ao seu descrédito com o passar do tempo… estamos a ver claramento o objectivo final. A título de exemplo veja-se o caso do consumo de tabaco durante os anos 50-70 onde a publicidade ao contrário da investigação clínica mostrava o benefícios do seu consumo.

Pois assim sendo, eis aqui uma link que vos permite calcular a quantidade CO2 libertado por passageiro entre qualquer aeroporto internacional, dependendo do tipo de aeronave e em condições optimais… ficarão de certo espantados pelos kilogramas de CO2 que VÓS e eu já produzimos numa pequena viagem de trabalho ou lazer…

Espero que vos faça pensar duas vezes antes de decidir viajar para um sítio qualquer, só porque a tarifa é muito baixa. Pensem sobretudo ao impacto ecológico da vossa atitude, não nos da vossa geração, mas dos vossos descendentes…

Um abraço ecológico…

Pedro

Ola

Encontrei ontem um artigo (Matter et al, 2007. Cancer Res, 67: 7467) bem interessante sobre a transferência adoptiva de células T em ratinhos com tumores implantados. O artigo demonstra que uma transferência de células T CD8+ monoclonais contra um antigénio tumoral num contexto de tumor implantado levar não a uma redução da massa tumoral mas a uma promoção do crescimento tumoral.

Atravez de uma série de experiências os autores mostram atravez que uma possivel competição pelas células dendriticas apresentando o antigénio, competição por recursos ou mesmo destruição precóce das células dendriticas, outros antigénios tumorais relevantes para a resposta imunologica acabam por não serem apresentados.

Em vez de uma resposta poli-especifica, uma resposta mono-especifica é gerada levando ao desenvolvimento de variantes tumorais que diminuem a apresentação do antigénio em causa e escapando assim ao controlo imunológico…

É interessante que se transferir um pouco menos de células o controlo tumoral é recuperado, oque me leva a pensar que um doseamento controlado porá no entanto ter efeitos benéficos mesmo sendo uma transferência monoclonal.

A ver oque se seguira…

Boa leitura.

Pedro

PS: Se quiserem podem ouvir o meu podcast sobre este artigo.

Olá, viva!

A vida é feita de projectos. Uns concretizam-se outros não. Aqueles que se concretizaram dependereram sobretudo do interesse e paixão dos intervientes no objectivo do projecto…

Hoje decidi de lançar-me num projecto de criar um blog onde passarei a expor comentários sobre oque se passa comigo e com quem eu interajo.

Nada melhor como explicar os objectivos deste projecto por apresentar-me as massas (se alguêm um dia virá a visitar este blog e a comenta-lo): sou Português, nascido em Portugal mas actualmente e desde à quase uma década que vivo longe do país que é o rosto da Europa. Actualmente, vivo na Bélgica, em Bruxelas. Sou muito recente nestas bandas. Já vivi na Suíça, em França e nos Estados Unidos. Como se vê, já passeei um bocado. Tudo devido ao meu projecto de carreira, de vida, de um hipotético destino (embora eu não acredite em destino, pois acreditar em destino é considerar que a nossa vidas esta nas mãos de outros…).

A verdadeira razão de tantas errâncias geográficas é a profissão que escolhi. Sou investigador no domínio da imunologia anti-tumoral (ou cancro) e sobretudo no desenvolvimento de vacinas contra o cancro humano. Tenho formação como Biologista, e terminei o meu doutoramento em 2003. Desde dessa altura realizei vários pos-doutoramentos. Agora aterrei aqui nesta terra húmida, relativamente plana e de temperatura aprazível durante o verão. Para mais detalhes, curriculo etc queiram dar uma olhada no meu site http://pmsalves.tripod.com

Eu sou um gajo um pouco especial, devo dizer. Sou uma apaixonado crónico em vários domínios (materiais, não materiais, pessoais, etc), para muitos demasiados pela quantidade, mas para mim frustantes pelo seu número. Nesta vida, há que gozar… e gozar quero subentender, tirar proveito para aprender e practicar tudo aquilo que nos da prazer. Há maneira prevertidas de o fazer ou maneira inteligentes e enriquecedoras. O males maiores destes projectos em quantidade que passam pela cabeça é que o dia terrestre só tem 24 horas, que a espécie animal humana (homo sapiens sapiens) tem de dormir um número considerável de horas por dia, e finalmente, que no mundo actual não há benesse da contemplação e do fazer oque nos der na cabeça a não ser ser se for herdeiro de uma fortuna ou de ter pessoas a trabalhar para nós. O trabalho é imprescindível… para sobreviver e para realizar os nossos famosos projectos que nos apaixonam. É certo que alguns projectos são bem simples, e poucos ou nada honerosos. Outros extramamente caros e para isso acontecer… o dinheiro (uma das maiores invenções da humanidade) é necessário.

Embora, com o tempo os caros leitores constactarão uma grande parte das minhas paixões pelos meus recitais. Não é momento de o fazer agora.

Abrindo este “blog, diário digital” pretendo expor comentários, peripécias, interesses, e sobretudo listar informações sobre oque se passa no meu domínio profissional que espero seja do interesse de alguma comunidade em Portugal ou falante em língua portuguesa. Espero, por exemplo, expor os meus comentários sobre artigos e novidades científicas na minha area de trabalho. É provavel que venha a criar outro blog mas em inglês em paralelo se o tempo o permitir… uhmm… basta não ver televisão, por exemplo.

Bom… fiquemos por aqui… espero pela vossa visita e comentários se existirem.

Pedro