Evidência clínica objectiva de regressão tumoral após imunoterapia com células T CD4+

Após o meu comentário aos fenómenos de autoimunidade descritos peo grupo de S. Rosenberg numa recente publicação do PNAS, um outro artigo vem mostrar que existem outras maneiras de imunizar e desenvolver métodos terapeuticos contra o cancro com muito menores riscos de autoimunidade.

Neste artigo recentemente publicado no New England Journal of Medicine, o grupo de Cassian Yee mostra resultados num paciente com melanoma, com doença metastática nos pulmões, zona iliacal e inguinal. Estes tumores mostraram refractários a tratamentos com interferao {alpha} e IL-2 e excisão cirurgica.

Analise imunohistoquimica dos tumores demonstrou a presenca de expressão de antigénios tumorais: NY-ESO-1, MAGE-A3, Melan-A/MART-1 e ausência de expressão de gp100. NY-ESO-1 e MAGE-3 são antigénios tumorais imunogénicos expressos em frequencias consideráveis por vários tipos de tumores e que tem a particularidade de serem unicamente expressos por células tumorais, e células germinais do testiculo. Já Melan-A/Mart-1 e gp100 são antigénios de diferenciação tumorais da linha celular melanocitica (incluindo células normais como os melanocitos). Portanto, Melan-A e gp100 são sobre-expressos em células tumorais e podem ser observados em células normais não malignas.

Tendo observado a expressão de NY-ESO-1 e o paciente expressar o HLA-DP4, os autores decidem isolar e expandir células T CD4 especificas do peptideo proveniente de NYESO-1 apresentado por esta molécula de MHC (complexo major de histocompatibilidade) classe II, apartir do sangue do paciente.

Células T foram estimuladas com células dendriticas expressando RNA de NYESO-1 em presenca de IL-2 e IL-7. Uma semana após as mesmas células T foram restimuladas com células mononucleares autologas carregadas com o peptideo em causa: SLLMWITQCFLPVF. As células T assim expandidas foram posteriormente testadas para a sua especificidade contra NYESO-1 e o peptide correspondente (SLLMWITQCFLPVF).

Um clone T CD4 assim detectado foi expandido em grande escala in vitro e posteriormente transferido por via venosa ao paciente. Um total de 5 bilioes de células foram transferidas na ausencia de citoquinas (como por ex. IL-2). O paciente demonstrou grande tolerância à transferência com ligeiro estado febril, mialgia e linfopenia temporaria durante 3 dias após transferência.

Clinicamente, analise por CT e PET mostraram que 2 meses apos a transferencia adoptiva do clone T CD4 especifico do peptideo SLLMWITQCFLPVF do antigenio tumoral NY-ESO-1, as metastases do paciente tinham desaparecido e sobretudo que o paciente nao apresenta sinais de recidiva apos 22 meses. Não foram detectados sinais de autoimunidade aparente.

Ao nivel imunologico, o paciente mostrou durante mais de 12 semanas o clone T CD4 em circulação com valores de 0.7 a 3% do numero de monocitos totais e também respostas celulares contra os antigénios expressos pelo melanoma (Melan-A e MAGE-3). Não foram detectadas respostas contra gp100.

Portanto este estudo vem demonstrar pela primeira vez (embora seja um único caso exposto) que a vacinação anti-tumoral passiva com células T CD4 especificas de um antigenio tumoral pode ter eficaz no controlo e destruicao do cancro. Este trabalho sugere também que respostas imunologicas sao geradas contra outros especificidades antigenicas apresentadas pelos tumores. Espera-se portanto que novas evidencias venham a ser publicadas neste sentido num futuro próximo

Um abraço.