Desvendando a apresentação cruzada das células apresentadoras de antigénios.

Há momentos como estes, onde arrumando a papelada acumulada durante os últimos 6 meses se encontram tal como numa biblioteca poeirenta umas preciosidades.

Pois encontrei um artigo publicado na Nature Immunology retratando o fenómeno de apresentação cruzada, também conhecido em inglês por “cross-presentation“, e onde as células apresentadoras de antigénios capturam estes antigénios no meio extra-celular por via de receptores específicos ou pinocitóse e os degradam e apresentam via moléculas de MHC classe I sobre a forma de peptidos.

Tal fenómeno embora documentado em vários modelos, merece ainda muito cepticismo e provas bem exclarecedoras, uma vez que o dogma refere que antigénios extracelulares são sobretudo apresentados por moléculas de MHC classe II e antigénios endógenos apresentados por via MHC classe I. No entanto, pelos menos 2 modelos sugerem que os antigénios endocitados podem escapar para o citoplasma e aí serem degradados e apresentados via class I ou então, em alternativa, os endosomas fundem-se com o reticulo endoplasmática permitindo o acesso à via de apresentação MHC classe I.

Pois neste artigo de Burgdorf e colaboradores, os autores demonstram que a apresentação cruzada existe e decorre nos endosomas primários em células dendriticas, usando como modelo o antigénio Ovalbumina e células T CD8 especifícas do peptídeo OVA (OT-1) restricto pela molécula de MHC classe I murino H-2Kd.

Incubando células dendriticas com o antigénio durante um curto período de 2 horas e posteriormente co-cultivando com os linfócitos OT-1, estes tornam-se activos e produzem citoquinas de modo específico, sugerindo portanto que o antigénio capturado do meio extracelular foi degradado e apresentado por via de moléculas de MHC classe I.

Este processo é demonstrado ser dependente da acção do proteasoma (a maior entidade catalitica celular, implicada na degradação de proteinas intracelulares) e independente da acção de enzimas presentes nos lisosomas tais como as catepsinas. Portanto a degradação do antigénio OVA passa necessáriamente pelo citoplasma da célula, local onde o proteasoma de encontra.

Os autores demonstram por microscopia de fluorescência que as células dendriticas pulsadas com o antigénio capturam e o acumulam em endosomas com a ajuda do receptor da manose, sendo que OVA e o receptor de manose colocalizam com marcadores de endosomas primários (EEA1) e não com marcadores de fagosomas ou fagolisomas (como por exemplo LAMP-1). Os autores também demonstram com a mesma técnica que o antigénio OVA colocaliza com o complexo TAP (“Transporter associated with antigen processing”). O complexo TAP é fundamental no transporte activo de peptídeos derivados da degradação pelo proteasoma de antigénios endógenos de uma célula. A sua detecção em endosomas primários é desde já uma facto de relevância.

Os autores demonstram de seguida uma série de experiências que demonstram a acção específica do complexo TAP na apresentação cruzada. Usando inibidores virais de TAP associados a transferrina, os autores bloqueiam selectivamente os complexos TAP nos endosomas primários mantendo activo os complexos TAP expressos no reticulo endoplasmático das células dendriticas, e como resultado a activação das células T OT-1 é reduzida drasticamente, tal como a detecção nos endosomas primários do complexo H-2Kd-peptideo por via de um anticorpo específico.

Os autores também demonstram que os endosomas primários retomam a superfície celular onde se fundem com a membrana celular expondo os complexos H-2Kd-peptideo derivado do antigénio OVA (peptide SIINFEKL).

Portanto, o autores sugerem um novo modelo mecanístico e espacial de apresentação cruzada que envolve a captura do antigénio do ambiente extracelular e endocitose via receptores de manose nos endosomas primários, exportação do mesmo antigénio para o citoplasma, degradação pelo proteasoma e reimportação via TAP nos mesmos endosomas primários. Aí, os peptídeos tem a oportunidade de associarem-se a moléculas de MHC classe I e de serem redirigidos posteriomente para a superfície celular para escrutínio pelos linfócitos T CD8.

Informações interessantes e com forte impacto na compreensão do processo de captura e apresentação antigénica pelas células apresentadoras de antigénios tal como é o caso das células dendriticas fundamentais para o desenvolvimento de respostas imunitárias.